Địa bàn Đức Phổ từng có lớp cư dân cổ là chủ nhân của nền Văn hóa Sa Huỳnh (niên đại cách nay 2.500 - 3.000 năm). Lớp cư dân này sống ở ven biển bằng nghề chài lưới và một số ít làm ruộng. Tiếp theo cư dân Văn hóa Sa Huỳnh, Đức Phổ còn có cư dân Chămpa, lớp cư dân này tiếp tục sống ở ven biển và cụm lại theo từng xóm nhỏ. Một số nơi trong thị xã ngày nay còn rải rác một số mộ của người Chăm xưa và dấu tích còn lại duy nhất của người Chăm trên mảnh đất này là bi ký Chăm ở thôn Thạnh Đức 1, phường Phổ Thạnh.

Cư dân Việt định cư trên địa bàn Đức Phổ từ khá sớm (thế kỷ XV - XVI). Họ sống chủ yếu bằng nghề nông, ngư nghiệp, diêm nghiệp, buôn bán, mang đặc trưng của văn hóa vùng ven.

Đức Phổ có dân số, mật độ dân số trung bình so với các huyện đồng bằng của tỉnh Quảng Ngãi. Tính đến năm 2005, số dân, mật độ dân số các xã, phường như sau:

Thống kê cho thấy có sự chênh lệnh khá lớn về số dân, mật độ dân số trong địa bàn thị xã, do sự chi phối của địa hình, điều kiện tự nhiên hơn là do nghề nghiệp.

Về dân số, đông dân nhất là các phường Phổ Thạnh, Phổ Ninh và các xã Phổ Cường, Phổ Khánh, Phổ Thuận, Phổ An.

Về mật độ dân số, ngoài phường Nguyễn Nghiêm tập trung cao về mật độ, thì phường Phổ Văn và xã Phổ Thuận thuộc hạng cao nhất nhưng lại là các xã, phường sống chủ yếu bằng nông nghiệp. Các xã,phường có số dân sống bằng ngư nghiệp là chính, như Phổ Thạnh, Phổ Quang, Phổ Vinh, Phổ An tuy mật độ dân số có cao nhưng không cao nhất như thường thấy, bởi trên địa bàn phần nhiều là đồi núi, độ dân cư sống mật tập theo từng khu vực nhỏ. Các xã Phổ Phong, Phổ Nhơn và phường Phổ Hòa có mật độ dân số khá thấp cũng vì đất đai trồng trọt ít và đồi núi chiếm phần lớn diện tích tự nhiên.